Parliamo qui del tumore del pancreas, tumore non frequente, ma che in una percentuale non trascurabile di casi ha nella genetica una concausa rilevante.
Una breve premessa per capire di che cosa stiamo parlando.
Il pancreas è una ghiandola molto particolare, in cui alcune cellule hanno la funzione di rilasciare nel sangue ormoni come insulina e glucagone (fondamentali per la regolazione degli zuccheri) e altre di far arrivare nel tubo gastroenterico sostanze utili alla digestione, dette enzimi (per esempio amilasi, lipasi). Si può vivere senza pancreas, ma si diventa diabetici e bisogna assumere dall’esterno gli enzimi necessari alla digestione degli alimenti.
Come ogni cellula del nostro organismo, anche quella pancreatica può trasformarsi in cellula tumorale. Tralasciamo le cellule del pancreas che producono ormoni (il cosiddetto pancreas endocrino), perché i tumori da esse derivati sono molto particolari.
Nel resto della ghiandola invece (pancreas esocrino) può avere origine un tumore che viene denominato adenocarcinoma, perché nasce da un epitelio ghiandolare.
Le ultime stime disponibili, del 2020, indicano un numero di tumori pancreatici attesi in Italia di circa 14.300, pari al 3,8 % di tutti i tumori, un poco più frequenti nel sesso maschile (dati da I numeri del cancro in Italia edizione 2021).
I maggiori fattori di rischio sono fumo di sigaretta (principale), obesità, assunzione di alcol, dieta ricca di grassi saturi e povera di verdure, ridotta attività fisica. Anche alcune malattie o condizioni costituiscono un rischio per il tumore pancreatico, come la pancreatite cronica, il diabete mellito, o aver rimosso chirurgicamente lo stomaco (gastrectomia).
La presenza di altri casi tra i parenti consanguinei di un soggetto affetto viene rilevata in percentuali fino al 10% dei casi e queste sono le situazioni in cui è più probabile che il paziente sia portatore di una mutazione genetica germinale (cioè presente sin dalla nascita e in tutte le cellule - si veda il post sui fattori genetici come origine del cancro). In alcuni casi non è dimostrabile una mutazione nota, ma la ricorrenza all'interno di una famiglia fa ipotizzare comunque una condizione familiare (1).
Più spesso, in questi casi di predisposizione genetica, il tumore del pancreas rappresenta una delle possibili manifestazioni nell’ambito di sindromi o malattie, per esempio la sindrome di Peutz-Jeghers, la sindrome familiare con nevi atipici multipli e melanoma, quella dei tumori ereditari di mammella e ovaio, la pancreatite ereditaria e la sindrome di Lynch.
La storia del tumore pancreatico familiare ha inizio nel 1976, quando due medici di Seattle descrissero il caso di 4 fratelli affetti tutti da tumore del pancreas, peraltro in età piuttosto avanzata e senza apparenti altri fattori di rischio, ipotizzando quindi una predisposizione genetica.
Da allora i casi descritti aumentarono e in molti Stati si cominciò a comprendere l’importanza di verificare e “raccogliere” i dati relativi a questa particolare forma di tumore, istituendo dei registri. Apripista ancora una volta gli USA con i ricercatori della Johns Hopkins University che nel 1994 istituirono un registro dedicato.
Seguì l’apertura di altri registri, uno europeo in Gran Bretagna nel 1997, e via via in altre nazioni.
I registri sono importanti per due ragioni: da un lato consentono di concentrare i casi, in modo da non disperdere le informazioni e poter così più facilmente condurre studi per conoscere meglio la malattia. Dall’altro i pazienti possono essere seguiti nel tempo ed essere avviati, se è il caso, a percorsi dedicati di sorveglianza.
Si tratta di conoscenze abbastanza recenti, la ricerca è in continuo sviluppo e aggiornamento e, per fortuna, a questi sviluppi iniziano a corrispondere nuove possibilità di cura.
Per il tumore del pancreas purtroppo, abbiamo a disposizione meno farmaci attivi rispetto ad altri tipi di tumori. Anche la prognosi inoltre è peggiore perché molto spesso le diagnosi sono purtroppo tardive, di solito quando compaiono i sintomi e quindi quando il tumore è già in uno stadio avanzato.
L’argomento è vasto, ma si cercherà, come spesso succede in questo blog, di procedere per punti, con qualche dettaglio scientifico, ma soprattutto con “messaggi” da fissare e, come si dice spesso, da “portare a casa”.
1. Quali sono le mutazioni genetiche più frequentemente coinvolte nei casi di tumore pancreatico familiare?
I geni che, se mutati, possono aumentare il rischio di tumore pancreatico sono molteplici, ma quelli relativamente più frequenti, e più studiati, sono BRCA (BRCA 1, ma soprattutto BRCA 2- li conosciamo già e sono associati a un maggior rischio di sviluppare soprattutto tumori al seno, ovaio e prostata), PALB2 (sempre coinvolto soprattutto nel rischio di tumore al seno), TP53 (individua la sindrome di Li-Fraumeni, purtroppo aumenta il rischio di molti tumori in diversi organi del corpo), ATM (sostanzialmente sovrapponibile a BRCA 2 quando la mutazione è eterozigote, cioè su un solo allele; quella omozigote, cioè su entrambi gli alleli, è invece responsabile di una grave malattia che si chiama atassia-telengiectasia), i geni correlati alla sindrome di Lynch (geni MMR o del Mismatch repair), alla sindrome di Peutz-Jeghers (STK11/LKB1), alla poliposi adenomatosa famigliare (APC), al melanoma familiare (CDKN2A), alla pancreatite ereditaria (PRSS1 e SPINK1) e ad alcune sindromi delle poliposi giovanili (SMAD4 e BMPR1A).
2. Che cosa si può fare nel sospetto di sindrome familiare per chi non si è ancora ammalato?
Qualora vi sia il sospetto di una sindrome ereditaria, il caso deve essere sottoposto allo specialista di riferimento che, dopo verifica, potrà avviare i test genetici indicati per quel caso. Al soggetto che dovesse risultare portatore di una delle mutazioni responsabili, potrà quindi essere offerta una sorveglianza, cioè un calendario regolare di esami, con lo scopo di avere, nel caso sfortunato in cui si dovesse manifestare la malattia, una diagnosi precoce. Prima viene diagnosticato il tumore, meglio è, perché saranno maggiori le possibilità di guarigione.
Esistono dei criteri condivisi, sulla base dei quali, a seconda del gene mutato e dell’età alla quale un membro della famiglia si è ammalato di tumore del pancreas, viene deciso chi deve sottoporsi alla sorveglianza e da quale età. Lo stesso vale per i casi familiari.
Vale sempre una regola da tenere bene a mente: ereditando la mutazione, NON si eredita una malattia, ma il rischio aumentato di ammalarsi
3. Quali esami sono indicati per la sorveglianza?
Gli esami utili (come detto sopra, non devono essere autoprescritti, ma indicati dallo specialista sulla base di una serie di elementi e criteri) sono l’ecoendoscopia (una tecnica che “fonde” l’ecografia con la gastroscopia), la risonanza magnetica nucleare o la colangiopancreatografia.
4. E per chi si è già ammalato? Ha senso verificare se ci sono mutazioni?
Sì, ha senso. Non più per sorveglianza, ma perché iniziano ad essere disponibili farmaci “mirati” o comunque più efficaci in presenza di una specifica mutazione (si cita come esempio il caso di BRCA 1 e 2, in cui sono utilizzati i cosiddetti PARP inibitori; o l'immunoterapia in presenza di varianti patogenetiche di MMR), che possono aggiungersi all’armamentario terapeutico.
L’informazione inoltre potrà essere utile per i famigliari (se presente, la stessa mutazione potrà essere ricercata nei collaterali e i mutati potranno essere avviati ai percorsi di sorveglianza, non solo per il tumore del pancreas, ma anche per gli altri tumori eventualmente correlati).
5. Esiste un registro italiano?
Sì, esiste, chi fosse interessato può trovare informazioni sul sito dell' Associazione Italiana per lo Studio del Pancreas (AISP).
Dal 2015 è infatti attivo il Registro Italiano di Famiglie A Rischio di Cancro del Pancreas (IRFARPC) che raggruppa i Centri che si occupano di sorveglianza di soggetti a rischio di sviluppare un cancro del pancreas, per familiarità e/o predisposizione genetica.
6. Quanto incidono sul rischio di ammalarsi i cosiddetti fattori modificabili, legati cioè agli stili di vita?
Incidono parecchio e, soprattutto, sono per definizione modificabili, quindi con il nostro comportamento possiamo modificare il rischio di sviluppare quel tumore. Sempre secondo i dati de "I numeri del cancro in Italia ed 2021", modificare i propri stili di vita riguardo a fumo (non fumare), attività fisica (praticarla regolarmente) e dieta (mantenersi o raggiungere il normopeso), potrebbe evitare il 38% (negli uomini) e il 22% (nelle donne) delle morti per tumore del pancreas. Si tratta di statistiche sulla popolazione generale, quindi in gran parte verosimilmente senza mutazioni. Però sappiamo che il cancro ha un'origine multifattoriale. La genetica (o il fattore X nei casi famigliari) rappresentano senza dubbio un fattore importante, ma senza gli altri il processo di trasformazione in cellula tumorale potrebbe fallire o nemmeno iniziare. Quindi, se ovviamente non è possibile modificare il proprio DNA o altre situazioni mediche, almeno possiamo fare il massimo per quanto in nostro potere!
Note:
(1) La differenza tra ereditario e familiare è che nel primo caso è riscontrata una mutazione genetica correlata a una certa manifestazione (nel nostro caso il tumore del pancreas) e che viene trasmessa alla discendenza secondo le leggi dell'ereditarietà; familiare vuol dire che ci sono più casi nella stessa famiglia che fanno ipotizzare un fattore che li accomuni. Può essere per esempio la condivisione di un fattore di rischio (esposizione a una sostanza tossica o cancerogena del nucleo familiare) oppure una mutazione di un gene in quel momento non identificabile o non nota).
Kommentare