Stress: colpevole o innocente?

Scagli una pietra chi ha pensato almeno una volta che lo stress possa facilitare la formazione o l’aggravamento di un tumore e si potranno costruire muraglie!

Ma è davvero così?

Quasi certamente è vero, ma non sempre e non in tutti, ed è necessario scomporre un intricatissimo puzzle per cercare di dare risposte affidabili.

Partiamo dall’inizio, dalla definizione medica di stress. Sulla rivista scientifica Nature del 4 luglio 1936, Hans Selye (ricercatore austriaco in servizio presso la McGwill University of Columbia a Montreal, in Canada), pubblicava un breve scritto su una Sindrome causata da agenti nocivi diversi in cui veniva descritta la risposta dell’organismo a stimoli dannosi, distinta in tre fasi successive. Dopo 20 anni di ricerche e varie pubblicazioni, nel libro The stress of life descriveva in maniera completa la teoria dello stress definendolo come la risposta dell’organismo a determinate richieste (causate da eventi detti appunto stressogeni) nel tentativo di riportarlo allo stato iniziale.

Sono passati 85 anni da allora e lo stress così inteso è oggetto di studio in moltissimi ambiti.

Qui però ci si concentrerà sui tumori. Essendo l’argomento “enorme”, di necessità si cercherà di essere il più possibile schematici.

Iniziamo con la spiegazione, molto semplificata, di come lo stress impatti sul nostro organismo. Di fronte a un evento scatenante (emotivo o fisico che sia, per esempio dolore, paura, esposizione a basse temperature o un intervento chirurgico), l’organismo si pone in una condizione di allarme. Nel sistema nervoso centrale (SNC) si attiva un’importante via che si chiama asse ipotalamo-ipofisario (perché coinvolge due strutture molto importanti, l’ipotalamo e l’ipofisi), che provoca il rilascio nel sangue di ormoni come endorfine, vasopressina, ossitocina e ACTH. Quest’ultimo andrà a sua volta a stimolare i surreni per produrre cortisolo. Nello stesso tempo, sempre il SNC attiverà il sistema nervoso simpatico, cui seguirà il rilascio di ormoni specifici tra cui adrenalina e noradrenalina.

Già questo spiega per esempio perché la paura aumenti il nostro battito cardiaco, o perché durante un esame importante o quando parliamo in pubblico possa ridursi la salivazione. Si tratta di fenomeni causati proprio dall’azione di talune di quelle sostanze.

Diversi organi insomma sono stimolati a produrre specifiche molecole con lo scopo di rendere più efficace la resistenza/risposta all’evento stressogeno per poi ritornare, se possibile, allo stato iniziale.

Bene, ma che cosa c’entrano queste sostanze con i tumori? Perché queste possono avere un effetto anche sui processi coinvolti nella crescita tumorale.

Come già detto, si è molto semplificato, ma tutte le sostanze coinvolte (ne sono state citate solo alcune), mantengono anche un collegamento tra sistema nervoso, sistema endocrino e immunitario.

Esiste quindi un legame tra stress e tumori? Oggi si può rispondere di sì. Però con alcuni (tanti) distinguo. Vediamo insieme alcuni punti chiave

1. Lo stress può dare origine a un tumore?

Chi ha già letto qualche post sul blog si sarà reso conto che uno dei concetti più spesso ripetuti è che il cancro non è originato da un singolo evento, ma da più eventi che si realizzano in un certo tempo e in certo ambito. Quindi dire che lo stress provochi il cancro non è propriamente corretto.

Il processo di trasformazione da cellula normale a tumorale è ovviamente molto studiato e lo è stato anche nei confronti di eventi stressogeni. Diventa però estremamente difficile in una lunga catena di eventi distinguere tra la trasformazione tumorale (la “nascita” della cellula tumorale) e le prime fasi della progressione di un tumore già costituitosi. Diciamo che lo stress può contribuire alla trasformazione tumorale, rendendo più pericolosi altri fattori (per es rendendo meno efficiente la riparazione di danni al DNA o la risposta immunitaria a certi virus capaci di promuovere la trasformazione di cellule infettate in cancerose, per citare due esempi).

La trasformazione tumorale è inoltre un processo non breve; lo stato di tumore cosiddetto pre-clinico, una sorta di limbo prima che il tumore diventi diagnosticabile con gli esami, è una condizione prevalente. Quando negli studi si dice che l’incidenza (cioè il numero di casi) di un tumore è aumentato in concomitanza di un certo stress, può anche essere perché in molti casi lo stress potrebbe aver facilitato il passaggio da quello stato di limbo al tumore, senza esserne stato di fatto l’evento iniziale.

La risposta alla domanda è: nella maggior parte dei casi probabilmente no.

2. Lo stress può facilitare la progressione del cancro già esistente aumentando per esempio il rischio di formazione di metastasi?

In questo caso ci sono evidenze più forti a supporto della tesi. Molte delle sostanze che sono state elencate sopra, rilasciate nel sangue in risposta a un evento stressogeno, sono in grado di agire come “stimolanti” per la cellula tumorale, favorendo una serie di processi come la replicazione cellulare, la resistenza alla morte cellulare, il mantenimento di danni del DNA, l’invasione nei tessuti, la metastatizzazione, la creazione di nuovi vasi sanguigni, una ridotta funzione del sistema immunitario.

Quindi la risposta è sì, può facilitarla. Come e quando è un altro discorso.

3. Tutti gli stress sono uguali nel favorire il processo di progressione di un tumore?

Purtroppo si tratta di un ambito molto difficile da studiare, per molti motivi legati alla metodologia degli studi (per esempio tipo di stress e misurazione della sua entità; correlazione tra periodo in cui è presente lo stress e specifica fase del processo tumorale. Inoltre non va dimenticato che gli individui sono diversi per caratteristiche genetiche, etnia, stili di vita, alimentazione e che, per quanto queste differenze siano tenute in conto negli studi seri, i potenziali fattori confondenti – i cosiddetti bias - sono tanti).

Risultati di studi recenti sembrano comunque confermare che gli effetti dello stress sulla sopravvivenza siano tumore-specifici e stress specifici. Vale a dire che un certo agente stressogeno avrà ripercussioni negative solo per un certo tumore. Per esempio alcuni studi hanno descritto che la depressione dopo una diagnosi di cancro può peggiorare il decorso di tumori mammari e renali, ma non ovarici; sempre per tumori mammari, renali e ovarici la sopravvivenza sembra ridursi in concomitanza di situazioni sociali difficili, ma non di stress lavorativi.

Potenzialmente si può dire che lo stress abbia probabilmente un impatto importante in certe condizioni e in alcune categorie di soggetti. La risposta alla domanda iniziale quindi è no, ma non è possibile dare una evidenza “generica” e generale.

4. Lo stress può avere impatto sulle terapie oncologiche?

Ci sono ampi studi pre-clinici che indicano come lo stress, in particolare il rilascio di noradrenalina, adrenalina e glucocorticoidi, possano ridurre l’efficacia delle terapie adiuvanti e neoadiuvanti (cioè quelle che si fanno rispettivamente dopo o prima della chirurgia di un tumore). Questo riguarderebbe sia i mediatori dello stress chirurgico (adrenalina e noradrenalina), sia i glucocorticoidi che spesso sono prescritti per ridurre l’infiammazione o come terapie associate alle chemioterapie, per ridurre effetti indesiderati come vomito o allergie.

Risposta alla domanda: è possibile, ma servono studi mirati e relative evidenze per avere conferme.

Fino a oggi gli innumerevoli studi condotti su stress e cancro in molti ambiti, anche riguardo a supporto psicologico e correlazione con gli esiti, hanno fornito risultati non sempre concordanti. Uno dei motivi è la difficoltà di disegnare studi precisi e “puliti”, che tengano cioè conto in modo mirato di pochi elementi e ben selezionati. Purtroppo non è facile. Aver però individuato alcuni punti cruciali è già un buon risultato, al fine di poter definire meglio gli obiettivi e i metodi per studi futuri. Per esempio, aver individuato il periodo vicino all’intervento chirurgico come uno di quelli cruciali per il legame tra stress e peggioramento della sopravvivenza successiva, può dare il via a studi mirati in cui i pazienti sono trattati con farmaci in grado di annullare o almeno ridurre l’effetto degli ormoni correlati allo stress chirurgico.

Nel frattempo mi permetto un consiglio: non si soffra ritenendo un certo evento la causa di un tumore. Probabilmente una situazione difficile, un dolore, un trauma, non sono stati la causa del tumore. Potrebbero forse averne favorito l’ulteriore crescita, ma è molto probabile che fosse già lì… Prenderne coscienza potrebbe essere il primo passo per ridurre un altro stress, presente e futuro.

Bibliografia

Selye H. A syndrome produced by diverse nocuous agents. Nature 1936

Seyle H. The stress of life. McGrawHill, 1956

Eckerling A et al. Stress and cancer: mechanisms, significance and future directions. Nat Rev Cancer, 2021